В солнечный июльский день 1969 года на пустынной окраине Вальехо раздаются выстрелы, оборвавшие жизнь молодой пары. Это первое заявление о себе таинственного злодея. Месяц спустя редакции газет, включая San Francisco Chronicle, получают странные послания, испещрённые шифрами. Их автор, именующий себя Зодиаком, бросает вызов властям и обществу: он требует опубликовать его шифр на первых полосах, угрожая в противном случае убить двенадцать невинных людей. К расследованию, помимо полиции, неофициально подключаются два непохожих коллеги из «Хроники»: циничный, видавший виды репортёр Пол Эйвери и тихий, одержимый головоломками карикатурист Роберт Грейсмит.
Игра только начинается. Пока власти ломают головы над первым шифром, Зодиак совершает новое жестокое нападение, доказывая, что его угрозы — не пустой звук. Каждое его письмо, каждый новый символ — это шифр в двойном смысле: и математическая загадка, и ключ к тёмному лабиринту его личности. Эйвери и Грейсмит, движимые разными мотивами — карьерой и одержимостью, — оказываются втянуты в смертельно опасную игру в кошки-мышки с гением манипуляции, который ведёт с обществом свой извращённый диалог через газетные колонки, ставя под сомнение компетентность властей и собственную поимку.